De FDA moet adequate, gecontroleerde studies met langdurige follow-up eisen en de gegevens openbaar maken, alvorens volledige goedkeuring te verlenen aan covid-19-vaccins, aldus Peter Doshi (hoogleraar farmaceutisch onderzoek van gezondheidsdiensten aan de School of Pharmacy)

Op 28 juli 2021 publiceerden Pfizer en BioNTech bijgewerkte resultaten voor hun lopende fase 3-studie met het covid-19-vaccin. De voorpublicatie kwam bijna op de dag af een jaar nadat de historische proef begon, en bijna vier maanden nadat de bedrijven schattingen van de werkzaamheid van het vaccin “tot zes maanden” hadden aangekondigd.

Maar je zult hier geen 10 maanden follow-up gegevens vinden. Hoewel de voorpublicatie nieuw is, zijn de resultaten die erin staan niet bijzonder actueel. In feite is het artikel gebaseerd op dezelfde data cut-off datum (13 maart 2021) als het persbericht van 1 april, en het topline werkzaamheidsresultaat is identiek: 91,3% (95% CI 89,0 tot 93,2) werkzaamheid van het vaccin tegen symptomatische covid-19 door “tot zes maanden follow-up”.

De 20 pagina’s tellende voordruk is van belang omdat het de meest gedetailleerde openbare beschrijving is van de cruciale proefgegevens die Pfizer heeft ingediend in de jacht op ‘s werelds eerste “volledige goedkeuring” van een coronavirusvaccin door de Food and Drug Administration. Het verdient zorgvuldige bestudering.

De olifant met de naam “afnemende immuniteit”

Sinds eind vorig jaar hebben we gehoord dat de vaccins van Pfizer en Moderna “95% effectief” zijn met een nog grotere werkzaamheid tegen ernstige ziekte (“100% effectief”, aldus Moderna).

Wat men ook mag denken van de beweringen over de “95% effectiviteit” (mijn gedachten staan hier), zelfs de meest enthousiaste commentatoren hebben erkend dat het meten van de effectiviteit van het vaccin twee maanden na de toediening weinig zegt over hoe lang de door het vaccin opgewekte immuniteit zal aanhouden. “We gaan heel nauwkeurig kijken naar de duurzaamheid van de bescherming,” vertelde William Gruber, senior vice-president van Pfizer en auteur van de recente publicatie, afgelopen december aan het adviescomité van de FDA.

De zorg was natuurlijk de verminderde werkzaamheid na verloop van tijd. “Afnemende immuniteit” is een bekend probleem voor griepvaccins, waarbij sommige studies al na drie maanden een effectiviteit van bijna nul laten zien, wat betekent dat een vroeg ingenomen vaccin uiteindelijk geen bescherming meer biedt tegen de tijd dat het “griepseizoen” enkele maanden later aanbreekt. Als de werkzaamheid van vaccins na verloop van tijd afneemt, is de cruciale vraag welke mate van werkzaamheid het vaccin zal bieden wanneer een persoon daadwerkelijk aan het virus wordt blootgesteld. In tegenstelling tot covid vaccins zijn de prestaties van griepvaccins altijd beoordeeld over een volledig seizoen, niet over een paar maanden.

En dus vielen de recente rapporten van het Israëlische Ministerie van Volksgezondheid mij op. Begin juli meldden zij dat de werkzaamheid tegen infectie en symptomatische ziekte “was gedaald tot 64%.” Eind juli was het gedaald tot 39% waar Delta de dominante stam is. Dit is erg laag. Ter informatie: de FDA verwacht een werkzaamheid van “ten minste 50%” voor elk goed te keuren vaccin.

Israël, dat bijna uitsluitend het vaccin van Pfizer heeft gebruikt, is nu begonnen met het toedienen van een derde “boosterdosis” aan alle volwassenen boven de 40. En vanaf 20 september 2021 zijn de VS van plan dit voorbeeld te volgen voor alle “volledig gevaccineerde” volwassenen acht maanden na hun tweede dosis.

Delta kan niet verantwoordelijk zijn

Bekijk de publicatie van Pfizer. Aangezien het RCT (gerandomiseerde klinische trials) rapporteert over een “tot zes maanden follow-up” , is het opmerkelijk dat het bewijs van afnemende immuniteit al zichtbaar was in de gegevens bij het afsluiten van de gegevens op 13 maart 2021.

“Vanaf de piek na dosis 2,” schrijven de auteurs van de studie, “nam de waargenomen VE [werkzaamheid van het vaccin] af.” Van 96% naar 90% (van twee maanden tot <4 maanden), dan naar 84% (95% CI 75 tot 90) “van vier maanden tot de sluitingsdatum van de gegevens,” die, volgens mijn berekening (zie voetnoot aan het eind van het stuk), ongeveer een maand later was.

Maar hoewel Pfizer in april over deze aanvullende informatie beschikte, werd deze pas eind juli gepubliceerd.

En het is moeilijk voor te stellen hoe de Delta-variant hier een echte rol zou kunnen spelen, want 77% van de deelnemers aan de studie was afkomstig uit de Verenigde Staten, waar Delta pas maanden na het afsluiten van de gegevens werd vastgesteld.

Afnemende werkzaamheid kan veel meer zijn dan een klein ongemak; het kan de risico-batenanalyse drastisch veranderen. En wat de oorzaak ook is – intrinsieke eigenschappen van het vaccin, de verspreiding van nieuwe varianten, een of andere combinatie van beide, of iets anders – het komt erop neer dat vaccins effectief moeten zijn.

Totdat nieuwe klinische studies aantonen dat boosters de werkzaamheid met meer dan 50% verhogen, zonder dat dit leidt tot een toename van ernstige bijwerkingen, is het onduidelijk of de serie van 2 doses zelfs maar zou voldoen aan de goedkeuringsnorm van de FDA na zes of negen maanden.

De “zes maanden” publicatie van Pfizer is gebaseerd op de 7% van de deelnemers aan de studie die na zes maanden nog geblindeerd waren.

Het laatste tijdspunt voor de werkzaamheid dat in de voorpublicatie van Pfizer wordt vermeld, is “vanaf vier maanden tot de afsluiting van de gegevens”. Het betrouwbaarheidsinterval is hier breder dan bij eerdere tijdstippen, omdat slechts de helft van de deelnemers aan het onderzoek (53%) de termijn van vier maanden heeft gehaald, en de gemiddelde follow-up ongeveer 4,4 maanden bedraagt (zie voetnoot).

Dit is allemaal gebeurd omdat Pfizer vanaf afgelopen december toestond dat alle deelnemers aan de trial formeel werden gedeblindeerd en dat placebo-ontvangers werden gevaccineerd. Op 13 maart 2021 (afsluitingsdatum van de gegevens) was 93% van de deelnemers aan de proef (41.128 van 44.060; fig. 1) niet meer geblindeerd, waarmee ze officieel in “open-label follow-up” gingen. (Idem voor Moderna: medio april was 98% van de placebo-ontvangers gevaccineerd).

Ondanks de verwijzing naar “zes maanden veiligheid en werkzaamheid” in de titel van de voorpublicatie, rapporteert het artikel alleen over de werkzaamheid van het vaccin “tot zes maanden”, maar niet vanaf zes maanden. Dit is geen formaliteit, want het blijkt dat slechts 7% van de deelnemers aan de studie daadwerkelijk zes maanden geblindeerde follow-up hebben bereikt (“8% van de BNT162b2 ontvangers en 6% van de placebo ontvangers hadden ≥6 maanden follow-up na dosis 2.”) Dus ondanks het feit dat deze voorpublicatie een jaar na het begin van de proef is verschenen, bevat zij geen gegevens over de werkzaamheid van het vaccin na zes maanden, de periode waarin volgens Israël de werkzaamheid van het vaccin is gedaald tot 39%.

Het is moeilijk voor te stellen dat de <10% van de deelnemers aan de proef die geblindeerd bleven na zes maanden (en die vermoedelijk verder afnamen na 13 maart 2021) een betrouwbare of geldige steekproef zouden kunnen vormen om verdere bevindingen te produceren. En de preprint vermeldt geen demografische vergelijkingen om toekomstige analyses te rechtvaardigen.

Ernstige ziekte

Nu de VS overspoeld worden met nieuws over toenemende gevallen van de Delta-variant, ook onder de “volledig gevaccineerden”, wordt de werkzaamheid van het vaccin in twijfel getrokken. Maar sommige medische commentatoren geven een positief signaal af. Voormalig FDA-commissaris Scott Gottlieb, die in de raad van bestuur van Pfizer zit, zei: “Vergeet niet dat het oorspronkelijke uitgangspunt achter deze vaccins was [sic] dat ze het risico op overlijden en ernstige ziekte en ziekenhuisopname aanzienlijk zouden verminderen. En dat waren de gegevens die uit de eerste klinische proeven naar voren kwamen.”

Toch waren de trials niet ontworpen om ernstige ziekte te bestuderen. In de gegevens die Pfizer’s EUA (Emergercy use authorisation) ondersteunden, gaf het bedrijf zelf de “ernstige covid-19” eindpuntresultaten als “voorlopig bewijs”. Het aantal ziekenhuisopnames werd niet gerapporteerd, en er waren nul covid-19 sterfgevallen.

In de voordruk wordt een hoge werkzaamheid tegen “ernstige covid-19” gerapporteerd op basis van de gehele follow-up tijd (één voorval in de gevaccineerde groep versus 30 in de placebogroep), maar het aantal ziekenhuisopnames wordt niet gerapporteerd, dus we weten niet welke van deze patiënten ziek genoeg waren om in het ziekenhuis te worden behandeld, als dat al het geval was. (In de proef van Moderna bleek uit gegevens van vorig jaar dat 21 van de 30 gevallen van “ernstige covid-19” niet in het ziekenhuis werden opgenomen; Table S14).

En wat het voorkomen van overlijden door covid-19 betreft, zijn er te weinig gegevens om conclusies te trekken – in totaal drie covid-19-gerelateerde sterfgevallen (één met vaccin, twee met placebo). Er waren in totaal 29 sterfgevallen tijdens de geblindeerde follow-up (15 in de gevaccineerde groep; 14 in de placebo groep).

De cruciale vraag is echter of de afnemende werkzaamheid die uit de primaire eindpuntgegevens naar voren komt, ook geldt voor de werkzaamheid van het vaccin tegen ernstige ziekte. Helaas worden in de nieuwe voorpublicatie van Pfizer de resultaten niet gerapporteerd op een manier die het mogelijk maakt deze vraag te evalueren.

Onmiddellijke goedkeuring zonder transparantie van gegevens, of zelfs maar een overleg met een adviescomité?ring van een adviescomité?

Afgelopen december heeft de FDA, met beperkte gegevens, een EUA verleend voor het vaccin van Pfizer, waardoor alle Amerikanen die dat wilden, toegang kregen tot het vaccin. EUA staat voor Emergency Use Authorisation. Hierdoor kon het vaccin gebruikt worden zonder dat deze nog goedgekeurd was. Hiermee werd een duidelijk signaal afgegeven dat de FDA zowel kon voldoen aan de enorme vraag naar vaccins als geen concessies kon doen op wetenschappelijk gebied. Een “volledige goedkeuring” zou een hoge lat kunnen blijven.

Maar hier staan we dan, met de FDA die naar verluidt op het punt staat een vergunning voor het op de markt brengen te verlenen na 13 maanden van de nog steeds lopende, twee jaar durende cruciale proef, zonder gerapporteerde gegevens na 13 maart 2021, onduidelijke werkzaamheid na zes maanden als gevolg van stoppen van geblindeerde proeven, bewijs van afnemende bescherming ongeacht de Delta-variant, en beperkte rapportage van veiligheidsgegevens. (De publicatie meldt “verminderde eetlust, lethargie, asthenie, malaise, nachtelijk zweten, en hyperhidrosis als nieuwe bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan het Pfizer Vaccin (BNT162b2) die niet eerder in eerdere verslagen zijn geïdentificeerd,” maar geeft geen gegevenstabellen die de frequentie van deze, of andere, bijwerkingen laten zien).

Het helpt de zaak niet dat de FDA nu zegt dat het zijn adviescommissie niet bijeen zal roepen om de gegevens te bespreken voordat het vaccin van Pfizer wordt goedgekeurd. (Afgelopen augustus had het agentschap, om de aarzeling ten aanzien van vaccins aan te pakken, “toegezegd gebruik te maken van een adviescommissie bestaande uit onafhankelijke deskundigen om ervoor te zorgen dat de beraadslagingen over goedkeuring of vergunningverlening transparant zijn voor het publiek”).

Voorafgaand aan de voorpublicatie was mijn mening, samen met die van een groep van ongeveer 30 clinici, wetenschappers en patiëntenverdedigers, dat er gewoon te veel open vragen waren over alle covid-19 vaccins om de goedkeuring van welke dan ook dit jaar te ondersteunen. De voorpublicatie heeft, helaas, zeer weinig van die open vragen beantwoord, en heeft enkele nieuwe vragen opgeworpen.

Ik herhaal onze oproep: “vertraag en zorg dat de wetenschap klopt – er is geen legitieme reden om haast te maken met het verlenen van een vergunning voor een coronavirus vaccin.”

De FDA zou van de bedrijven moeten eisen dat zij de twee jaar follow-up afronden, zoals oorspronkelijk gepland (zelfs zonder een placebogroep kan er nog veel worden geleerd over de veiligheid). Zij zouden adequate, gecontroleerde studies moeten eisen die gebruik maken van de resultaten van patiënten in de nu aanzienlijke populatie van mensen die hersteld zijn van covid. En de regelgevers moeten het vertrouwen van het publiek versterken door ervoor te zorgen dat iedereen toegang heeft tot de onderliggende gegevens.

Bron: BMJ.com (British Medicial Journal, Brits wetenschappelijk tijdschrift. Vertaald naar Nederlands)